Isoniazid (INH)

Isoniazid Adalah

Isoniazid adalah hidrazid dari asam isonikotinat yang merupakan suatu analog sintetik piridoksin. Isoniazid adalah obat anti-tuberkulosis yang paling poten, tetapi tidak pernah diberikan sebagai obat tunggal dalam pengobatan tuberkulosis aktif. Isoniazid secara invitro bersifat tuberkulostatik dan tuberkulosit dengan konsentrasi hambatan minimum (KHM) sekitar 0,025 – 0,05 g/ml. Pembelahan kuman masih berlangsung 2-3x sebelum dihambat sama sekali. Efek bakterisidnya hanya terlihat pada kuman yang sedang tumbuh aktif. Pada uji hewan, ternyata aktivitas isoniazid lebih kuat dari streptomisin. Bagaimana mekanisme kerja isoniazid??? Mekanisme kerja isoniazid belum diketahui tetapi ada beberapa hipotesis yang diajukan. Ada pendapat bahwa efek utamanya adalah menghambat asam mikolat yang merupakan unsur penting dinding sel mikobakterium. Isoniazid kadar renadah mencegah perpanjangan rantai asam lemak yang sangat panjang yang merupakan bentuk awal molekul asam mikolat. Isoniazid menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan jumlah lemak yang terekstaksi oleh methanol dari mikobakterium. Untuk basil-basil yang berada dalam fase stationary. Obat isoniazid bersifat bakteriostatik, tetapi untuk organism yang sedang membelah diri secara cepat, isoniazid bersifat bakterisidal. INH efektif terhadap bakteri intraselular. Isoniazid khusus untuk pengobatan M.tuberkulosis, walaupun Mycobacterium kansasii resisten pada kadar obat yang lebih tinggi.

Bagaimana PROFIL FARMAKOKINETIK DARI isoniazid???

Gambar distribusi bimodal waktu paruh isoniazid yang disebabkan oleh asetilasi obat cepat dan lambat

Isoniazid di absorpsi dengan mudah secara per oral. Kadar puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Absorpsi akan terganggu jika diminum bersama makanan, terutam karbohidrat atau antasida yang mengandung aluminium. Di hati isoniazid terutama mengalami asetilasi dan pada manusia kecepatan metabolisme isoniazid dipengaruhi oleh faktor genetik yang secara bermakna mempengaruhi kadar obat dalam plasma dan masa paruhnya. Asetilator cepat didapatkan pada orang-orang Eskimo dan Jepang. Asetilator lambat terutama pada skandavia Yahudi dan Afrika Utara. Fungsi ginjal yang sangat berkurang menyebabkan akumulasi obat tersebut terutama pada asetilator lambat. Pada penderita yang tergolong asetilator cepat, kadar isoniazid dalam sirkulasi berkisar antara 30-50% kadar pada asetilator lambat masa paruhnya pada keseluruhan populasi antara 1-3 jam. Masa paruh rata-rata pada asetilator cepat hamper 80 menit, sedangkan nilai 3 jam adalah khas untuk asetilator lambat. Masa paruh obat ini dapat memanjang bila terjadi infusiensi hati. Penyakit hati kronik akan mengurangi metabolisme dan dosis harus dikurangi. Perlu ditekankan bahwa perbedaan kecepatan asetilasi tidak berpengaruh pada efektifitas atau toksisitas isoniazid bila obat ini diberikan setiap hari. Isoniazid mudah berdifusi kedalam sel dan ke semua cairan tubuh dan bahan kaseosa (jaringan nekrotik yang seperti keju); kadarnya didalam cairan kira-kira sama dengan kadarnya dalam serum. Obat terdapat dengan kadar yang cukup dalam cairan pleura dan cairan asites. Kadar dalam cairan serebrospinal kira-kira 20% kadar dalam cairan plasma. Kadar obat ini pada mulanya lebih tinggi dalam plasma dan otot daripada dalam jaringan yang terinfeksi, tetapi kemudian obat tertinggal lama di jaringan terinfeksi dalam jumlah yang lebih dari cukup sebagai bakteriostatik. Antara 75-95% isoniazid diekskresikan melalui urine dalam waktu 24 jam dan seluruhnya dalam bentuk metabolit. Ekskresi terutama dalam bentuk asetil isoniazid yang merupakan metabolit proses asetilasi, dan asam nikotinat yang merupakan metabolit proses hidrolisis. Sejumlah kecil dieksresi dalam bentuk isonikotinil glisin dan isonikotinil hidrasion dan dalam jumlah yang sangat kecil sekali berupa N-metil isoniazid Jaringan yang terinfeksi cenderung menahan obat lebih lama. Obat tersebut mudah menembus sel-sel dan efektif terhadap basil-basil yang sedang tumbuh dalam sel. INH mengalami N-asetilasi dan hidrolisis, yang menghasilkan produk-produk tidak aktif. Ekskresi melalui filtrasi glomerular, terutama dalam bentuk metabolit. Asetilator lambat mengekskresikan lebih banyak  “parent-compound” nya. INH juga diekskresikan kedalam air ludah ,sputum dan susu.

APAKAH DAPAT TIMBUL RESISTENSI isoniazid???

Resistensi berhubungan dengan ketidak-mampuan organisme untuk menimbun obat tersebut. Juga terdapat bukti yang menyokong bahwa enzim target bisa berubah sehingga tidak mengikat isoniazid atau mungkin juga enzim tersebut dihasilkan dalam jumlah yang berlebihan sehingga obat tidak cukup. Tidak ada resistensi silang antara isoniazid dengan obat-obat antituberkulosis lainnya. Bila digunakan tersendiri, organisme yang resisten akan timbul dengan cepat.

 Efek samping apa yang ditimbulkan isoniazid???

Isoniazid menimbulkan efek samping yang cukup rendah kecuali karena alergi, efek-efek tak diinginkan tersebut berkaitan dengan dosis dan lama pemakaian obat. Berikut adalah efek samping yang ditimbulkan isoniazid yaitu:

a.       Neuritis perifer

adalah efek samping yang paling sering timbul karena efisiensi piridoksin yang relative. Ini disebabkan karena suatu kompetisi INH dengan piridoksal fosfat untuk enzim apotriptofanase. Sebagian besar reaksi toksik diperbaiki dengan penambahan piridoksin. (catatan : INH dapat mencapai konsentrasi dalam air susu ibu yang cukup tinggi untuk menyebabkan suatu defisiensi piridoksin pada bayi kecuali si ibu diberikan vitamin tersebut).

b.       Hepatitis dan Hepatotoksisitas Idiosinkrasi

 hepatitis yang kemungkinan fatal adalah efek samping INH yang paling berat. Telah disarankan bahwa ini disebabkan oleh suatu metabolit toksik monoasetilhidrazin ynag terbentuk selam metabolism INH. Kejadian meningkat pada penderita-penderita dengan bertambahnya usia, juga pada penderita-penderita yang mendapatkan rifampisin atau diantara mereka yang minum alkohol setiap hari.

C. Efek Samping Lainnya 

Abnormalitas mental, kejang-kejang pada penderita yang mudah kejang dan neuritis optikus telah dilaporkan. Reaksi-eaksi hipersensitivitas seperti ruam dan demam.   

 Interaksi obat

 INH dapat memperkuat efek samping fenitoin ( misalnya nistagmus, ataksia) sebab INH menghambat metabolisme fenitoin. Resiko terutama terdapat pada penderita asetilator lambat.